Nós aqui da T-Nation simplesmente os amamos - há hormônios. E se você não descobriu isso pelo próprio nome de nossa pequena publicação, pode ter descoberto nas dezenas de artigos relacionados a hormônios que publicamos ao longo dos anos. Sim, nós aqui na sede da T-mag amamos nossa testosterona, nosso hormônio do crescimento, nossa insulina e nosso glucagon. Na verdade, a última sexta-feira de cada mês é dedicada aos hormônios anabólicos. “Sexta-feira hormonal, como é chamada, é um dia em que cada membro da equipe da T-mag veste seu traje hormonal anabólico favorito. Você deveria ter visto o JB no mês passado. Inferno, com aquele anel esterano enrolado em torno do que ele chamava de sua "fábrica de testosterona", ele era um candidato a honras de figurino.
Como resultado de suas idéias criativas de fantasias e sua habilidade com agulhas, JB não só ganhou a Boneca Real de TC, "Jenny", para o fim de semana, mas também ganhou o direito de revisar um hormônio relativamente novo que ultimamente tem sido a fonte de muito discussão e confusão. JB já cobriu os grandes: testosterona (The Big T, partes I e II, o manifesto de esteróides, partes 1, 2 e 3), hormônio do crescimento (a fonte de GH) e insulina (o poder anabólico da insulina). Agora, é hora de JB enfrentar aquele cara novo incômodo do quarteirão - o hormônio Leptina.
Expresse-se
Conforme discutido na semana passada, a leptina é um hormônio produzido quando o gene OB (obesidade) é expresso. Embora eu já tenha discutido um mecanismo para induzir a expressão do gene OB e a produção de leptina, os três principais sinais celulares envolvidos são:
• Aumento do fluxo de energia / carboidrato através do HBP.
• Aumento dos metabólitos de triacilglicerol (triglicerídeo). Estes incluem diacilgliceróis e / ou ácidos graxos livres.
• Aumento da tensão no tecido adiposo devido ao alongamento celular (aumento do tamanho adiposo).
Como você pode ver, esses três fenômenos fornecem mecanismos de resposta pelos quais tanto a superalimentação aguda quanto a crônica ou a subalimentação influenciam a expressão do gene OB e a produção de leptina. Se houver superalimentação, mais carboidratos irão fluir através de HBP, mais triglicerídeos serão metabolizados e o tamanho do tecido adiposo aumentará. Isso leva a mais produção de leptina. Por outro lado, se houver subalimentação, a disponibilidade de carboidratos e triglicerídeos diminuirá, assim como o tamanho do tecido adiposo. Claro, isso significa menos leptina.
Já que agora sabemos por que a leptina é formada, que tal discutir onde ela é formada? Em humanos adultos, a maior parte da leptina do corpo é formada no tecido adiposo branco. Isso deve ser evidente a partir dos sinais discutidos acima. No entanto, a leptina também foi encontrada nos seguintes tecidos, tornando-a relativamente onipresente.
• Tecido adiposo marrom
• Epitélio gástrico
• Placenta
• Músculo esquelético
• Glândulas mamárias
De Rato e Gordura
Quando a leptina foi descoberta originalmente, os cientistas descobriram que ratos que tinham mutações no gene OB (e não podiam produzir leptina) tornaram-se insanamente obesos. Agora, quando eu digo obeso, não estou falando um pouco acima do peso aqui. Estou falando tão obeso que os membros da NAAFA até apontaram e riram. Nos ratos obesos, a obesidade extrema foi causada por mutações no gene Ob. Nestes animais, havia simplesmente muito pouca leptina. Curiosamente, quando administrada leptina, esses ratos gordinhos viram grandes aumentos na taxa metabólica e perderam grandes quantidades de gordura corporal.
Como resultado dessas descobertas, os pesquisadores especularam que a leptina pode ser um hormônio mágico para a perda de gordura. Infelizmente para as empresas farmacêuticas que imediatamente renunciaram aos direitos de vender leptina recombinante, esta hipótese não deu certo. Veja, outro modelo de rato foi descoberto, um modelo que era tão obeso quanto os ratos com deficiência de leptina, mas tinha concentrações adequadas de leptina no sangue. Esses ratos, em vez de uma deficiência de leptina, tiveram problemas com seus receptor. Portanto, a leptina que estava presente não poderia fazer seu trabalho.
Além desses novos dados de roedores, frustrando os bilhões potenciais a serem ganhos com as vendas de leptina, novos dados humanos também mostraram que era improvável que a leptina ajudasse os obesos a derrubar aqueles poucos centenas quilos indesejados. A pesquisa demonstrou claramente que:
a) Muito poucos humanos obesos realmente sofrem de mutações no gene Ob
b) Muito poucos humanos obesos realmente sofrem de mutações no receptor de leptina
c) Os humanos obesos costumam ter concentrações muito altas de leptina no plasma
Como os humanos obesos costumam ter muita leptina, a pesquisa foi direcionada para como esses indivíduos podem ter tanta leptina, mas não respondem com uma redução no peso corporal, como fizeram nossos amigos roedores peludos. Uma hipótese que ganhou popularidade sugere que uma resistência à leptina causa obesidade humana. Em outras palavras, os muito obesos ficavam assim porque eram de alguma forma intolerantes ao aumento da leptina. Como disse um pesquisador, “A resistência à leptina não está bem definida, no entanto, este termo geralmente é usado para significar que a leptina não desempenha suas funções centrais e periféricas.”
Neste ponto, há alguma evidência para a hipótese de resistência à leptina. Uma vez que a leptina parece ter efeitos centrais, o sistema de transporte da barreira hematoencefálica saturável para a leptina pode estar ligado à obesidade. Uma vez que humanos obesos têm uma proporção de LCR (líquido cefalorraquidiano) em relação ao plasma que é muito menor do que os humanos de tamanho normal, parece que apenas uma quantidade limitada de leptina pode passar do BBB para o cérebro. Além disso, em ratos, a obesidade induzida pela dieta (DIO) é acompanhada por altas concentrações de leptina plasmática. Esta leptina não parece prevenir a obesidade. No entanto, quando administrada leptina intracerebroventricular (leptina no cérebro), eles perdem peso, indicando um potencial limite de transporte de BBB.
Embora esses dados ofereçam suporte à ideia de que há um limite para a quantidade de leptina permitida no cérebro e, portanto, existe um tipo de "resistência" à leptina nos níveis mais elevados de produção de leptina, alguns autores acreditam que a resistência à leptina é, na verdade, um nome impróprio. Esses pesquisadores são da opinião de que, uma vez que a leptina pode não ser projetada para funcionar em concentrações tão altas como a observada na obesidade, a leptina pode ser mais importante em sua ausência do que em sua presença (i.e. pode ser mais importante na restrição calórica e não no excesso calórico, como costuma ser visto na obesidade). Em outras palavras, não é que os obesos estejam respondendo "indevidamente" à sua leptina. Em vez disso, esses autores estão sugerindo que os obesos não "deveriam" ter tanta leptina e, portanto, não respondem à sua elevação acima de um certo ponto.
O que a leptina faz?
O hormônio leptina parece afetar quase todos os sistemas do corpo. Uma vez que existem receptores de leptina no cérebro e em todo o corpo, podemos discutir os efeitos da leptina como centrais ou periféricas.
Uma vez que a leptina é liberada (principalmente) pelos tecidos adiposos, o tecido adiposo parece ser um indicador estático periférico do balanço energético crônico do corpo. Uma vez liberada no sangue, em condições normais, a leptina atravessa a barreira hematoencefálica e é detectada pelos receptores de leptina no hipotálamo. Uma vez que esses receptores têm alguma ideia do que é um sinal de leptina "normal", as alterações na ligação da leptina iniciam a liberação de uma série de hormônios / neurotransmissores anabólicos (orexigênicos ou estimulantes de refeição) e catabólicos (anorexigênicos ou preventivos de refeição). Um aumento na leptina leva à expressão de vários hormônios anorexigênicos (catabólicos) e neurotransmissores, incluindo áMSH e CART. Esses produtos químicos diminuem a fome e o tamanho da refeição.
Por outro lado, uma diminuição na leptina leva à expressão de vários hormônios orexigênicos (anabólicos) e neurotransmissores, incluindo NPY e AgRP. Esses compostos aumentam a fome e o tamanho da refeição. Esta é uma maneira bastante agradável para o corpo lidar com o excesso ou déficit de energia. Se houver um excesso, a leptina aumenta, sinalizando ao hipotálamo para dizer ao corpo para parar de comer. Por outro lado, se houver um déficit, a leptina diminui, sinalizando ao hipotálamo para nos deixar com muita fome. Para vocês, aprendizes visuais, aqui está uma representação visual do que acontece quando as concentrações de leptina aumentam no hipotálamo.
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Embora eu tenha mencionado apenas alguns hormônios / neurotransmissores orexigênicos e anorexigênicos chave, há muitos outros que podem interagir com a leptina ou com os mesmos sistemas de sinalização que a leptina. Eles estão listados abaixo:
Orexigênico (estimula a ingestão de alimentos) - Pode atuar nos neurônios hipotalâmicos laterais |
Anorexígeno (reduzir a ingestão de alimentos) -
Pode atuar no hipotálamo medial ventral e dorsal
Neuropeptídeo Y (NPY) - é o orexiante mais potente conhecido; pode responder à sinalização aberrante da leptina; antagonismo pode reduzir a fome e a massa gorda
Péptido Relacionado com Agouti (AgRP) - orexiante potente; pode responder à ausência de leptina; antagonismo pode reduzir a fome e a massa gorda
Hormônio de concentração de melanina (MCH) - recebe sinais do NPY para aumentar a ingestão de alimentos
Orexin - aumenta a excitação e a ingestão de alimentos
Grelina - um potente hormônio liberador de GH liberado do estômago, hipófise e hipotálamo; aumenta a ingestão de alimentos e o peso corporal; pode competir com a leptina
Pró-Opiomelanocortina (POMC) - precursor de áMSH
Hormônio Estimulante de Melanócitos (áMSH) - diminui a ingestão de alimentos; pode responder ao aumento da leptina; antagonismo aumenta o apetite e a comida
Receptor de melanocortina 4 (MC4R) - receptor aMSH; a ligação do agonista reduz a ingestão de alimentos
Transcrição Relacionada à Anfetamina Cocaína (CART) - diminui a ingestão de alimentos; pode responder ao aumento da leptina
CCK - peptídeo liberado gástrico; aumenta a saciedade; reduz a ingestão de alimentos (alimentação única e frequência das refeições)
Fator de liberação de corticotropina (CRF) - regula os hormônios adrenais e ACTH; diminui a ingestão de alimentos, aumenta o gasto de energia
Insulina - concentrações crescentes de insulina diminuem o apetite
Embora esses hormônios reguladores de energia e neurotransmissores possam ser relativamente novos para você, a mensagem importante aqui é que eles são responsáveis por detectar uma resposta de fome (com diminuição da leptina). Em resposta a essas diminuições nas concentrações de leptina, esses produtos químicos são responsáveis por promover os seguintes efeitos:
uma. Aumento da ingestão de alimentos
b. Diminuição do crescimento do músculo esquelético
c. Menor gasto de energia
d. Temperatura corporal diminuída
e. Diminuição da função reprodutiva
f. Aumento da produção adrenal de hormônios do estresse
g. Tônus parassimpático aumentado
Por outro lado, esses hormônios reguladores de energia e neurotransmissores são responsáveis por detectar um excesso de energia (com aumento da leptina). Portanto, quando as concentrações de leptina aumentam, os seguintes efeitos são promovidos:
uma. Diminuição da ingestão de alimentos
b. Aumento do gasto de energia
c. Tom simpático aumentado
Novamente, para vocês, crianças visuais, aqui está um esquema. Lembre-se de que a leptina é regulada em resposta à alimentação aguda, bem como ao balanço energético crônico (conforme medido pela massa adiposa). Portanto, embora você veja ganho e perda de peso como reguladores abaixo, você pode substituir esses termos por subalimentação e superalimentação.
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Observe que a discussão principal hoje está centrada nos efeitos centrais da leptina (no hipotálamo). No entanto, a leptina, como discutido anteriormente, também tem uma série de efeitos periféricos. Os efeitos periféricos incluem o seguinte.
• No músculo esquelético, a leptina aumenta a oxidação da gordura e a sensibilidade à insulina, explicando parte de seu efeito na redução de peso.
• A leptina pode atuar em conjunto com o sistema imunológico, uma vez que os animais com deficiência de leptina têm imunidade reduzida. Isso pode explicar parte do efeito da dieta na função imunológica enfraquecida.
• A leptina pode desempenhar um papel permissivo na menarca feminina, pois há uma relação inversa entre as concentrações de leptina e a idade da primeira menstruação. Isso significa que meninas com mais gordura corporal (e maiores concentrações de leptina) podem ter a primeira menstruação mais cedo do que meninas mais magras.
• As concentrações de leptina e as concentrações de testosterona são inversamente proporcionais ao intervalo normal de testosterona. Isso significa que conforme a leptina sobe, a testosterona desce. Por outro lado, conforme a leptina desce, a testosterona sobe. Isso não deve ser surpresa, pois os homens muito acima do peso costumam ser hipogonadais. No entanto, você deve se perguntar por que aqueles que são extremamente magros muitas vezes também são hipogonadais.
• O paradoxo dessa relação é que a leptina é parcialmente responsável por aumentar a secreção de GnRH, bem como a secreção de LH, FSH e testosterona. Portanto, em concentrações muito baixas, haveria uma ocorrência de hipogonadismo. Mas em concentrações muito altas, a leptina inibe diretamente a liberação de testosterona (a leptina diminui a secreção de T do testículo, mesmo apesar do aumento da atividade de GnRH), novamente causando hipogonadismo. Portanto, as melhores concentrações de leptina estariam na faixa normal baixa. Não por coincidência, isso geralmente ocorre naqueles indivíduos magros que são bem alimentados.
Além desses efeitos periféricos, a leptina mostrou as seguintes interações com outros hormônios:
• A leptina aumenta o GnRH no hipotálamo
• A leptina diminui a testosterona no testículo
• Os glicocorticóides aumentam a leptina plasmática
• A atividade do SNS (epinefrina) diminui a leptina plasmática
• A testosterona diminui a leptina plasmática
• A insulina atua com a leptina, estimulando as mesmas populações neuronais
• A insulina aumenta a expressão do gene Ob
• A grelina compete com a leptina centralmente, com ações opostas à leptina
• A leptina e a insulina sensibilizam o cérebro posterior ao hormônio anorexigênico CCK
• As seguintes adipocitocinas (hormônios liberados da gordura) também podem interagir com a leptina:
Resistina - adipocitocina que pode regular a sensibilidade à insulina
Adiponectina - aumenta a função da insulina - aumenta com a insulina e diminui com a obesidade - aumenta a UCP2 no músculo - aumenta a proteína transportadora de ácido graxo - aumenta a acil CoA oxidase - diminui o conteúdo de triglicerídeos no fígado e músculo
A adipsina - é encontrada em proporção à adiposidade - é necessária para a síntese de ASP (proteína estimuladora de acilação - está envolvida na captação e esterificação de TAG e FA) - estimula a síntese de TAG mais do que a insulina
Que som é esse? Ai essa é a campainha! Rapidamente, eu gostaria de recapitular a lição desta semana. Em primeiro lugar, a leptina é liberada de muitos tecidos periféricos, mas o maior jogador é o tecido adiposo branco. Uma vez liberada, a leptina tem todos os tipos de efeitos divergentes nos sistemas periféricos do corpo, muitos dos quais estão começando a aparecer. Esses efeitos periféricos incluem interações com muitos hormônios do corpo, bem como interações com o músculo esquelético, o sistema imunológico e o sistema reprodutivo. Além disso, a leptina atua centralmente a fim de agitar uma sopa de neurotransmissores de substâncias químicas estimulantes e redutoras de refeições. Esses efeitos centrais e periféricos são importantes para entender, pois eles são, em última análise, responsáveis pelas alterações metabólicas com a alimentação, bem como pelo ganho e perda de peso.
Então, a aula está encerrada esta semana. Mas não perca a palestra da próxima semana. Vou revisar alguns dos estudos importantes sobre alimentação e discutir alguns dados recentes que mostram como as injeções de leptina recombinante podem realmente ajudar a prevenir o declínio metabólico associado à dieta.
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